Прогнозирование функции ферментов через условную генерацию — Уильям Ригер

https://www.biorxiv.org/content/10.64... Ферменты часто проявляют неспецифическую активность, выходящую за рамки их нативных функций, предоставляя отправные точки для новых функций. Обнаружение таких неспецифических ферментов, особенно для неродных химических превращений, является сложной, но очень ценной задачей, поскольку они обещают новые, устойчивые решения для химии и биотехнологии. Однако существующие методы машинного обучения плохо подходят для обнаружения неизведанной химии, поскольку они часто рассматривают предсказание функций как классификацию замкнутого множества или задачу поиска. Здесь мы представляем Fluxion, генеративную структуру глубокого обучения, которая изучает ферментативный катализ, моделируя динамические траектории потока электронов по каталитическим остаткам фермента. Объединяя данные синтетической химии и биохимии с представлениями моделей белкового языка, Fluxion генерирует многоступенчатые траектории потока электронов, аналогичные представлениям в виде стрелок, используемым для описания механизмов ферментативных реакций. Генерация обусловлена ​​контекстом фермента, включая последовательность фермента, каталитические остатки, субстраты и кофакторы. Мы показываем, что эта обусловленность позволяет Fluxion изучать зависимую от фермента региоселективность среди ферментов цитохрома P450 с различными последовательностями, изменяющими предсказанные места реакции для одного и того же субстрата. Затем мы демонстрируем, что встраивания Fluxion полезны для последующих задач, таких как прогнозирование специфичности на двух экспериментальных наборах данных, с тонкой настройкой и без нее. Наконец, мы показываем, что Fluxion имеет потенциал для переноса логики синтетической химии в биологию; он может генерировать наблюдаемый неродной продукт из реальных скринингов направленной эволюции неродных соединений. Наши результаты подтверждают концепцию того, что генеративное моделирование посредством механистических представлений ферментов может вывести прогнозирование функций ферментов за пределы статического поиска в базах данных и классификации замкнутых множеств к генерации функций. Эта концептуальная основа обеспечивает шаг к in silico генеративному методу для обнаружения неродных биокатализаторов.