Сигнальный путь Hedgehog

Сигнальный путь Hedgehog — это сигнальный путь, передающий информацию эмбриональным клеткам, необходимую для правильной клеточной дифференциации. Различные части эмбриона имеют разную концентрацию сигнальных белков Hedgehog. Своё название этот путь получил от своего полипептидного лиганда, межклеточной сигнальной молекулы Hedgehog (Hh), обнаруженной у плодовых мушек рода Drosophila; личинки плодовых мушек, лишённые гена Hh, напоминают ежей. Hh — один из продуктов генов сегментной полярности Drosophila, участвующий в формировании основы плана строения тела мушки. Личинки без Hh короткие и колючие, напоминая ежа. У млекопитающих есть три гомолога Hedgehog: Desert (DHH), Indian (IHH) и Sonic (SHH), из которых Sonic изучен лучше всего. Этот путь одинаково важен во время эмбрионального развития позвоночных и поэтому представляет интерес в эволюционной биологии развития. Клетки насекомых экспрессируют полноразмерный транскрипционный фактор с цинковым пальцем Cubitus interruptus (Ci), который образует комплекс с кинезиноподобным белком Costal-2 (Cos2) и локализуется в цитоплазме, связываясь с клеточными микротрубочками. Комплекс SCF направляет полноразмерный белок Ci массой 155 кДа на протеосомо-зависимое расщепление, в результате которого образуется фрагмент массой 75 кДа (CiR). CiR накапливается в клетке и диффундирует в ядро, где действует как корепрессор для целевых генов Hedgehog (Hh). Этапы, ведущие к протеолизу белка Ci, включают фосфорилирование белка Ci несколькими протеинкиназами: PKA, GSK3β и CK1. Белок Drosophila Slimb является частью комплекса SCF, который направляет белки на убиквитинилирование. Slimb связывается с фосфорилированным белком Ci. В отсутствие Hh, клеточный трансмембранный белок, называемый Patched (PTCH), препятствует высокой экспрессии и активности трансмембранного рецептора Smoothened (SMO). Patched имеет сходство последовательностей с известными мембранными транспортными белками. При наличии внеклеточного Hh он связывается с Patched и ингибирует его, позволяя Smoothened накапливаться и подавлять протеолитическое расщепление белка Ci. Этот процесс, скорее всего, включает прямое взаимодействие Smoothened и Costal-2 и может включать секвестрацию комплекса, содержащего белок Ci, в микродомене, где нарушаются этапы, ведущие к протеолизу белка Ci. После связывания Hh с Patched, уровень Smoothened значительно повышается по сравнению с уровнем, поддерживаемым в клетках, когда Patched не связан с Hh. Предполагается, что фосфорилирование Smoothened играет роль в Hh-зависимой регуляции уровня Smoothened.