Разработка белков, связывающих лекарственные препараты, с нуля с помощью нейронного итеративного ...

Аннотация Разработка белков, связывающихся с малыми молекулами, представляет собой сложную задачу, поскольку требует одновременной оптимизации последовательности белка, структуры белка и конформации лиганда. Современные алгоритмы глубокого обучения с трудом справляются с этой задачей, что исключает возможность проектирования связывающих агентов с нуля. В данной работе мы показываем, что, объединив две нейронные сети в итеративном алгоритме проектирования, можно с нуля с высокой точностью создавать белки, связывающиеся с малыми молекулами. Мы обучили графовую нейронную сеть — нейронную сеть с передачей сообщений для проектирования последовательностей с учетом лиганда (LASErMPNN) — для разработки совместимых последовательностей белков для входного белкового остова и связанного лиганда. Мы объединили LASErMPNN со структурным предсказателем, который моделирует трехмерный белково-лигандный комплекс для входной последовательности белка и идентичности лиганда. Итерация замкнутого цикла этих взаимных сетей оптимизировала совместимость последовательности, структуры и лиганда и превзошла аналогичный цикл проектирования с использованием функции энергии, основанной на физических принципах. Мы использовали нашу стратегию, названную нейронным итеративным отбором-расширением (NISE), для разработки белков, которые, используя различные структуры, специфически связываются с двумя химически различными низкомолекулярными лекарственными препаратами, эксатеканом и апиксабаном, с показателями успеха 100% и 83% соответственно. Наиболее прочные связывающие белки, полученные с помощью NISE, имели наномолярное-пикомолярное сродство, превосходящее показатели следующего ведущего метода в 70 раз для эксатекана и почти в 10 000 раз для апиксабана. Затем LASErMPNN предложила две аминокислотные замены, которые улучшили сродство наиболее прочного связывающего белка эксатекана в 100 раз без каких-либо экспериментальных данных. Оптимизированный связывающий белок защищал лабильное лактонное кольцо эксатекана от гидролиза в течение нескольких дней. Наша работа описывает общий алгоритм использования нейронных сетей для автоматизации разработки белков, связывающих низкомолекулярные соединения, для применения в доставке лекарств, сенсорике и катализе.