Фармакометрия в R: популяционное фармакокинетическое моделирование с помощью nlmixr2

Изучите фармакометрию в R с помощью nlmixr2. Мы создаём популяционную фармакокинетическую (PopPK) модель на основе скудных данных по фенобарбиталу у новорожденных, а затем моделируем фиксированную и зависящую от веса дозировку, чтобы определить, какой режим позволяет недоношенным детям оставаться в терапевтическом окне. 📖 Полная статья в блоге с кодом: будет опубликовано позже Мэтью Фидлер и Джанис Гох описывают воспроизводимый рабочий процесс фармакометрии в R, используя 155 концентраций фенобарбитала у 59 недоношенных детей. Врачи ввели 589 доз во время рутинного лечения и взяли небольшое количество образцов крови: у 51 из 59 детей было три или менее образцов. Набор данных (Grasela & Donn, 1985) поставляется с nlmixr2 как pheno_sd, поэтому вы можете выполнить каждый шаг самостоятельно. Клинический вопрос заключается в том, безопасна ли фиксированная доза, рассчитанная на среднестатистического младенца весом 1,5 кг, для ребенка весом 900 г. В ЭТОМ ВИДЕО: Рассматриваем фармакокинетическую модель как нелинейную модель смешанных эффектов с системой ОДУ в качестве функции среднего значения. Создаем модель nlmixr2 с помощью блоков ini() и model(). Подгоняем однокамерную модель с помощью SAEM и считываем оценки клиренса и объема вместе с их межсубъектной вариабельностью (BSV). Добавляем аллометрические ковариаты веса с помощью model piping, уменьшая BSV клиренса с 37% до 17% и объема с 47% до 18%. Автоматически выбираем ковариаты с помощью экспериментального метода оценки VAE в nlmixr2 7.0. Проверяем модель с помощью индивидуальных подгонок и визуальной проверки прогнозирования (VPC) с коррекцией прогноза. Моделируем оба режима из подобранного объекта модели с помощью rxSolve() из rxode2. КЛЮЧЕВОЙ РЕЗУЛЬТАТ Целевая концентрация фенобарбитала составляла от 15 до 40 мг/л. При использовании стандартного режима дозирования (нагрузочная доза 30 мг + 1,9 мг каждые 12 часов) целевая доза была достигнута у младенцев весом 1,5 кг, но передозировка наблюдалась у младенцев весом 0,7 кг (медиана 41 мг/л). При весе 3,1 кг менее 4% младенцев достигли целевого диапазона. Режим дозирования, основанный на весе (нагрузочная доза 20 мг/кг + 1,25 мг/кг каждые 12 часов), позволил удержать 96% или более смоделированных младенцев в диапазоне от 0,7 до 3,1 кг. РАЗДЕЛЫ 00:00 Клинический вопрос: дозировка для недоношенных детей 00:00 Фармакометрия для тех, кто знаком со смешанными моделями 00:00 Изучение набора данных pheno_sd 00:00 Написание вашей первой модели nlmixr2 00:00 Добавление веса в качестве ковариаты (аллометрическое масштабирование) 00:00 Автоматический выбор ковариат с помощью VAE 00:00 Диагностика модели: индивидуальные подгонки и VPC 00:00 Моделирование фиксированной дозировки и дозировки на основе веса 00:00 Экосистема nlmixr2: babelmixr2, nonmem2rx, monolix2rx 00:00 Начало работы Часто задаваемые вопросы Что такое фармакометрия? Фармакометристы создают математические модели того, как лекарства перемещаются по организму и воздействуют на него, а затем используют эти модели для выбора дозы, схемы лечения и пациентов, которым требуется что-то другое. Спонсоры и регулирующие органы основывают разделы инструкций по применению лекарственных препаратов на этих моделях. Что такое nlmixr2? nlmixr2 — это бесплатный пакет R с открытым исходным кодом для нелинейного моделирования смешанных эффектов. Вы можете подгонять популяционные фармакокинетические/фармакодинамические модели и проводить моделирование на их основе, не выходя из R. Работает ли nlmixr2 с NONMEM и Monolix? Да. babelmixr2 запускает одну и ту же модель nlmixr2 в NONMEM или Monolix. nonmem2rx и monolix2rx импортируют существующие результаты моделирования NONMEM и Monolix в R. Почему используется дозировка на основе веса у новорожденных? Клиренс препарата и объем распределения масштабируются в зависимости от размера тела. Младенцы в этом наборе данных весят от 0,6 до 3,6 кг, и фиксированная доза в моделировании привела к 3,5-кратному градиенту экспозиции в этом диапазоне. РЕСУРСЫ Установка: install.packages("nlmixr2") Веб-сайт nlmixr2: https://nlmixr2.org Релиз nlmixr2 7.0: https://blog.nlmixr2.org/blog/2026-08... Библиотека моделей (nlmixr2lib): https://github.com/nlmixr2/nlmixr2lib babelmixr2: https://nlmixr2.github.io/babelmixr2/ nonmem2rx: https://nlmixr2.github.io/nonmem2rx/ rxode2: https://nlmixr2.github.io/rxode2/ Исходный код в блоге: https://github.com/nlmixr2/blog Пользователям Windows необходимы Rtools: https://cran.r-project.org/bin/window... ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ В этом учебном примере используется набор данных 1985 года с одним компартментом и одной ковариатой. Это не руководство по клиническому дозированию. Врачи и фармацевты управляют реальным дозированием фенобарбитала у новорожденных, учитывая постнатальный возраст и созревание. ИСТОЧНИК ДАННЫХ Grasela TH Jr, Donn SM. Neonatal population pharmacokinetics of phenobarbital derived from routine clinical data. Dev Pharmacol Ther. 1985;8(...