Азбука дерматологии: понимание роли OX40L при атопическом дерматите

Регулирование иммунного ответа на ранних стадиях атопического дерматита становится центральным направлением разработки терапевтических средств, при этом сигнальный путь OX40–OX40-лиганд предлагает потенциальный путь для более длительного контроля заболевания, выходящий за рамки блокады цитокинов на более поздних стадиях. В этом выпуске подкаста «ABC в дерматологии» ведущие Кристофер Буник, доктор медицины, доктор философии, и Линдси Аккерман, доктор медицины, рассматривают развивающуюся науку, лежащую в основе ингибирования OX40 и OX40-лиганда, с особым акцентом на том, как этот путь может изменять активацию Т-клеток, формирование Т-клеток памяти и иммунный гомеостаз при хронических воспалительных заболеваниях кожи. Эпизод, подготовленный при поддержке Sanofi и содержащий независимый контент, представляет этот путь как одну из наиболее пристально изучаемых областей в разработке лекарств от атопического дерматита, особенно с учетом того, что данные 3-й фазы начинают прояснять как перспективы, так и оставшиеся вопросы, касающиеся модуляции иммунного ответа на ранних стадиях. Буник объясняет, что лиганд OX40, экспрессируемый на антигенпрезентирующих клетках и других типах клеток, таких как дермальные фибробласты, взаимодействует с OX40 на активированных Т-клетках в качестве костимулирующего сигнала. Воздействуя на это вышестоящее взаимодействие, исследуемые препараты могут снижать активность множества нижестоящих воспалительных путей, включая сигнализацию TH1, TH2, TH17 и TH22, сохраняя или восстанавливая при этом активность регуляторных Т-клеток. Аккерман подчеркивает, что этот механизм открывает возможность модификации заболевания, хотя оба участника отмечают, что в этой области все еще необходимы более четкие определения клинического значения этого термина: стойкая ремиссия, снижение частоты лечения или истинный контроль заболевания без приема лекарств. Значительная часть обсуждения посвящена разграничению блокады лиганда OX40 и ингибирования рецептора OX40, в частности, последствиям разработки антител, истощающих Т-клетки, и антител, не истощающих их. Это различие стало еще более актуальным после объявления компанией Kyowa Kirin от 3 марта 2026 года о прекращении всех текущих испытаний рокатинлимаба после запланированного обновления данных по безопасности, выявившего потенциальные злокачественные новообразования с возможными вирусными или иммуноопосредованными связями, включая 1 новый подтвержденный случай и 1 предполагаемый случай саркомы Капоши в дополнение к ранее подтвержденному случаю. Компания Kyowa Kirin отметила, что общий уровень злокачественных новообразований остается ниже ожидаемого фонового уровня, но заявила, что характеристики случаев вызывают правдоподобную биологическую обеспокоенность, которую нельзя исключить. На этом фоне участники обсуждения более широко рассматривают вопросы безопасности в рамках протокола OX40, включая лихорадку, озноб, головную боль и мониторинг злокачественных новообразований. В рамках программы Sanofi по амлителимабу на 3-й фазе компания не сообщила о случаях саркомы Капоши в исследованиях COAST 1, COAST 2 и SHORE, при этом уровень злокачественных новообразований был низким, ниже 1%, и в целом схожим в группах амлителимаба и плацебо. Компания Sanofi также сообщила о двух случаях кумулятивной саркомы Капоши среди 3778 пациентов, получавших амлителимаб по всем показаниям, оба случая у пациентов с известными факторами риска, и об отсутствии дополнительных случаев среди примерно 4630 пациентов в рамках полной программы разработки, включая слепые исследования. В этом эпизоде ​​также рассматриваются данные 3-й фазы клинических испытаний амлителимаба, полностью человеческого моноклонального антитела, не истощающего Т-клетки и нацеленного на лиганд OX40, в рамках исследований COAST 1, COAST 2 и SHORE. В исследованиях участвовали пациенты в возрасте 12 лет и старше с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени, оценивалась эффективность амлителимаба при введении каждые 4 недели или каждые 12 недель, при этом оба режима предусматривали введение нагрузочной дозы. В исследованиях COAST 1 и COAST 2 амлителимаб оценивался в качестве монотерапии у 601 и 589 участников соответственно, в то время как в исследовании SHORE амлителимаб оценивался в сочетании с топическими кортикостероидами, с топическими ингибиторами кальциневрина или без них, у 643 участников. Буник и Аккерман подчеркивают, что данные по амлителимабу показали прогрессивное увеличение эффективности до 24-й недели, при этом компания Sanofi сообщила об отсутствии плато по всем конечным точкам. В исследовании COAST 1 ответы по шкале vIGA-AD 0/1 составили 21,1% при дозировании каждые 4 недели и 22,5% при дозировании каждые 12 недель по сравнению с 9,2% для плацебо; ответы по шкале EASI-75 составили 35,9% и 39,1% соответственно по сравнению с 19,1% для плацебо. В исследовании SHORE, где амлителимаб изучался в сочетании с местной терапией, ответы по шкале vIGA-AD 0/1 достигли 28,7% и 32,3% при дозировани...