Правила Липински и открытие лекарств за пределами правила пяти

Каталог видео Chem Help ASAP: https://www.chemhelpasap.com/youtube/ Что такое правила Липински? Это набор критериев, которые, как правило, описывают большинство перорально доступных препаратов. К ним относятся молекулярная масса (должна быть не более 500 г/моль), акцепторы водородных связей (должно быть не более 10), доноры водородных связей (должно быть не более 5) и липофильность, определяемая log P (должно быть не более 5). Правило заключается в том, что любое соединение, нарушающее два или более из этих критериев, рискует оказаться недоступным для перорального применения, вероятно, из-за плохой растворимости или низкой проницаемости мембраны. Иногда это называется правилом 5 или Ro5. Обратите внимание, что правила Липински касаются только буквы «А» в аббревиатуре ADME (аббревиатура, обозначающая абсорбцию). Правила Липински не имеют никакого отношения к печеночному клиренсу, периоду полувыведения, безопасности или целевой активности. Эти критерии касаются только прохождения через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Правила Липински довольно спорны. Существуют успешные препараты, которые нарушают правила Липински. Давайте рассмотрим один из них. Вот аторвастатин, препарат для лечения повышенного холестерина и один из самых успешных препаратов в истории. Аторвастатин нарушает два критерия Липински – молекулярную массу и липофильность. Тем не менее, аторвастатин – очень успешный препарат для приема внутрь. Его биодоступность при приеме внутрь низкая – 14%, но он все равно был одобрен как безопасный и эффективный. Примеры таких соединений, как аторвастатин, показывают, что правила Липински нельзя применять бездумно. Каждый препарат уникален и должен оцениваться индивидуально. В последнее время исследователи регулярно добиваются успеха в разработке пероральных препаратов, нарушающих правила Липински. Эти препараты выходят за рамки «Правила пяти». Давайте рассмотрим два примера. Вот вентоклакс, препарат, используемый для лечения некоторых видов рака. Молекулярная масса препарата огромна – более 800 г/моль, а липофильность также высока – более 6. Этот препарат нарушает правила Липински. Тем не менее, он одобрен для приема внутрь. Его биодоступность при приеме внутрь, по общему признанию, довольно низкая. Вот еще один пример – монтелукаст. Это препарат от астмы. Он нарушает правила Липински как по молекулярной массе, так и по липофильности, особенно по липофильности, превышающей 7. Тем не менее, это препарат, доступный при приеме внутрь. В случае монтелукаста биодоступность при приеме внутрь на самом деле довольно хорошая – 68%. Таким образом, эти примеры показывают, что простые показатели, такие как правила Липински, являются ориентировочными. Рассмотренные нами исключения не опровергают идею правил Липински. Пероральные препараты, как правило, занимают определенную область молекулярного пространства. Пероральные препараты могут существовать и за пределами этого пространства, но риск их низкой пероральной доступности гораздо более вероятен и должен контролироваться.