Масштабирование атомистического дизайна белковых связывающих молекул с помощью генеративного пред...

https://openreview.net/forum?id=qmCpJ... Моделирование белковых взаимодействий играет центральную роль в проектировании белков, которое претерпело трансформацию благодаря машинному обучению, находящемуся в разработке лекарств и за ее пределами. В этом контексте структурно-ориентированное проектирование связывающих агентов de novo рассматривается либо как условное генеративное моделирование, либо как оптимизация последовательности с помощью структурных предикторов («галлюцинация»). Мы утверждаем, что это ложная дихотомия, и предлагаем Proteina-Complexa, новый полностью атомистический метод генерации связывающих агентов, объединяющий обе парадигмы. Мы расширяем недавние архитектуры генерации скрытых белков на основе потока и используем взаимодействия доменов мономерных белковых структур, предсказанных вычислительным путем, для построения Teddymer, нового крупномасштабного набора данных синтетических пар связывающий агент-мишень для предварительного обучения. В сочетании с высококачественными экспериментальными мультимерами это позволяет обучить сильную базовую модель. Затем мы выполняем оптимизацию времени вывода с использованием этого генеративного априорного распределения, объединяя сильные стороны ранее различных генеративных методов и методов галлюцинации. Proteina-Complexa устанавливает новый стандарт в области вычислительного проектирования связывающих молекул: она обеспечивает значительно более высокие показатели успешности in silico, чем существующие генеративные подходы, а наши новые стратегии оптимизации во время тестирования значительно превосходят предыдущие методы галлюцинаторного моделирования при нормализованных вычислительных бюджетах. Мы также демонстрируем оптимизацию водородных связей на границе раздела, генерацию связывающих молекул на основе классов фолдов и расширения для задач проектирования малых молекул и ферментов, снова превосходя предыдущие методы. Код, модели и новые данные будут опубликованы.